La Cordillera de los Andes se extiende de norte a sur y se abre hacia el este en una amplia faja de 180 Km de ancho. Esta región ocupa la tercera parte del territorio provincial y está formada por tres unidades orográficas: Cordillera Principal o del límite (llamada así porque determina el límite internacional), Cordillera Frontal y la Precordillera.
En el sur de la provincia se ubica el bloque de San Rafael, formación a la cual pertenece la Sierra Pintada, conocida por sus yacimientos de uranio. Este sector está cruzado por los ríos Diamante y Atuel. A partir de la Laguna de Llancanelo se observan cerros achatados y paisajes desolados como las sierras de Cara Cura, Palauco y volcán Payún Matrú.